【合肥纯水设备】

注射用水是无菌生产工艺中为重要、应用为广泛的一种原料，同时，在设备或系统的清洗过程中，注射用水被大量使用，美国FDA cGMP规定无菌药品生产过程中的清洗终淋水必须为符合药典标准的注射用水。每个或地区对注射用水的水质指标要求各不相同，表1主要介绍了各国药典注射用水的主要水质参数，包括美国药典（USP）、欧洲药典（EP）、中国药典（CP）、印度药典（IP）和日本药典（JP）。为保证注射用水质量标准符合药典要求，需要选择合适的工艺加以控制。例如，水系统主管网过滤器很可能因管理不当成为微生物繁殖的温床，故不推荐纯化水储罐出口安装主管网过滤器。制药行业因其产品的特殊性，在注射用水制备设备的设计方面需要对原水指标、水中无机物、有机物、微生物和内毒素等指标采取足够的措施，并进行合理有效的风险预防和纠偏处理。

注射用水制备工艺流程的选择需要考虑到以下一些因素：原水水质；产水水质；设备工艺运行的可靠性；系统微生物污染预防措施和消毒措施；设备运行及操作人员的专业素质；适应不同原水水质变化的适应能力和可靠性；设备日常维护的方便性；设备的产水回收率及废液排放的处理；日常的运行维护成本；系统的监控能力。注射用水制备系统的主要功能是将原水通过各种“净化”工艺转化为符合药典的注射用水。由于注射用水储存与分配单元无任何净化功能，因此注射用水制备系统的产水水质均需高于药典质量要求。如USP规定注射用水的内毒素极限值为0.25EU/ml，企业一般会以不高于0.1EU/ml为注射用水制备系统的出水水质要求。

注射用水可通过蒸馏法、纯化法（反渗透法与终端超滤法相结合）等获得，各国对注射用水的生产方法作了十分明确的规定：

①美国药典规定“注射用水经蒸馏法，或比蒸馏法在移除化学物质和微生物水平方面相当或更优的纯化工艺制得”；

②中国药典规定“注射用水为纯化水经蒸馏所得的水”；

③欧洲药典规定“注射用水通过符合官方标准的饮用水制备，或者通过纯化水蒸馏制备，蒸馏设备接触水的材质是中性玻璃、石英或合适的金属，装有有效预防液滴夹带的设备”；

注射剂若含有超过药典规定的细菌内毒素含量将极有可能产生热原反应，蒸馏水机的主要功能是去除水中的细菌内毒素，同时，也地控制了水中的微生物含量。由于细菌内毒素不具有挥发性，因此深度去除细菌内毒素有效的方法是蒸馏法。蒸馏法是采用气液相变法和分离法的原理对原料水进行化学和微生物纯化的工艺过程，通过蒸馏法至少能减少原料水中的99.99%内毒素含量。

采用饮用水或纯化水为原水经蒸馏法制备注射用水是世界公认的方法，中国和欧盟药典要求蒸馏水机的原水必须为纯化水，美国药典要求蒸馏水机的原水至少为饮用水。蒸馏水机是基于相变、在某些情况下高温运行的可靠设备，纯蒸汽则可采用同一台蒸馏水机或单独的纯蒸汽发生器获得。蒸馏水机形式多样，但基本结构均相似，一般由蒸发装置、分离装置、冷凝装置等组成。

长期以来，注射用水的生产一直被局限于蒸馏法。随着制药行业的发展与质量管理体系的建立，目前，在美国、日本及其它一些或地区，只要能够通过验证被证明如同蒸馏法一样有效且可靠，某些纯化技术（如终端超滤和反渗透技术）可以用于注射用水的生产。不过，由于反渗透法和超滤法制备的注射用水的工艺属于常温膜过滤法，其微生物繁殖的抑制作用不如蒸馏法制备的高温注射用水，企业必须做大量的维护工作并关注其微生物污染的风险。

2016年3月15-16日，在法国斯特拉斯堡举行的百五十四次会议期间，欧洲药典委员会采用了对于注射用水的专项的一个修订（0169），该修订允许采用相当于蒸馏的纯化工艺，如反渗透法、再加上适当的技术等生产注射用水。修订版专项还指出，采用非蒸馏技术生产注射用水要求在实施前通知该制造商的监管部门。该专项的修订是与利益相关者进行广泛协商的结果，它是基于欧洲药品质量管理局在2010年3月进行的对使用非蒸馏技术生产注射用水数据收集的调研结果以及在2011年3月组织的一个针对“注射用水-膜系统的潜在生产用途”的欧洲药品质量管理局专家组的调研结果。允许采用蒸馏或采用经证明与蒸馏法相当或高于蒸馏的纯化工艺、以及分别在蒸馏或反渗透后进行超滤生产注射用水的技术变革，拉近了欧洲药典与美国药典、日本药典之间的距离。

任何用于生产注射用水的非蒸馏技术应该在质量上等同于通过蒸馏法生产注射用水，此处质量上的等同不仅仅是指符合同一个质量标准，而是要考虑到该生产方法的稳定性。为此，正在修订中的欧盟GMP指南附录1“无菌药品生产”将涵盖关于注射用水生产方法的新指南。为了保证当修订后的注射用水专项在生效时有必要的指南可用，欧洲药品管理局的GMP/GMDP检查员工作组的Q&A文件也即将完成。修订版的注射用水专项（0169）将于欧洲药典的补充内容9.1中出版，并在2017年4月生效。

注射用水是无菌生产工艺中为重要、应用为广泛的一种原料，同时，在设备或系统的清洗过程中，注射用水被大量使用，美国FDA cGMP规定无菌药品生产过程中的清洗终淋水必须为符合药典标准的注射用水。每个或地区对注射用水的水质指标要求各不相同，表1主要介绍了各国药典注射用水的主要水质参数，包括美国药典（USP）、欧洲药典（EP）、中国药典（CP）、印度药典（IP）和日本药典（JP）。为保证注射用水质量标准符合药典要求，需要选择合适的工艺加以控制。例如，水系统主管网过滤器很可能因管理不当成为微生物繁殖的温床，故不推荐纯化水储罐出口安装主管网过滤器。制药行业因其产品的特殊性，在注射用水制备设备的设计方面需要对原水指标、水中无机物、有机物、微生物和内毒素等指标采取足够的措施，并进行合理有效的风险预防和纠偏处理。

注射用水制备工艺流程的选择需要考虑到以下一些因素：原水水质；产水水质；设备工艺运行的可靠性；系统微生物污染预防措施和消毒措施；设备运行及操作人员的专业素质；适应不同原水水质变化的适应能力和可靠性；设备日常维护的方便性；设备的产水回收率及废液排放的处理；日常的运行维护成本；系统的监控能力。注射用水制备系统的主要功能是将原水通过各种“净化”工艺转化为符合药典的注射用水。由于注射用水储存与分配单元无任何净化功能，因此注射用水制备系统的产水水质均需高于药典质量要求。如USP规定注射用水的内毒素极限值为0.25EU/ml，企业一般会以不高于0.1EU/ml为注射用水制备系统的出水水质要求。

注射用水可通过蒸馏法、纯化法（反渗透法与终端超滤法相结合）等获得，各国对注射用水的生产方法作了十分明确的规定：

①美国药典规定“注射用水经蒸馏法，或比蒸馏法在移除化学物质和微生物水平方面相当或更优的纯化工艺制得”；

②中国药典规定“注射用水为纯化水经蒸馏所得的水”；

③欧洲药典规定“注射用水通过符合官方标准的饮用水制备，或者通过纯化水蒸馏制备，蒸馏设备接触水的材质是中性玻璃、石英或合适的金属，装有有效预防液滴夹带的设备”；

注射剂若含有超过药典规定的细菌内毒素含量将极有可能产生热原反应，蒸馏水机的主要功能是去除水中的细菌内毒素，同时，也地控制了水中的微生物含量。由于细菌内毒素不具有挥发性，因此深度去除细菌内毒素有效的方法是蒸馏法。蒸馏法是采用气液相变法和分离法的原理对原料水进行化学和微生物纯化的工艺过程，通过蒸馏法至少能减少原料水中的99.99%内毒素含量。

采用饮用水或纯化水为原水经蒸馏法制备注射用水是世界公认的方法，中国和欧盟药典要求蒸馏水机的原水必须为纯化水，美国药典要求蒸馏水机的原水至少为饮用水。蒸馏水机是基于相变、在某些情况下高温运行的可靠设备，纯蒸汽则可采用同一台蒸馏水机或单独的纯蒸汽发生器获得。蒸馏水机形式多样，但基本结构均相似，一般由蒸发装置、分离装置、冷凝装置等组成。合肥纯水设备长期以来，注射用水的生产一直被局限于蒸馏法。随着制药行业的发展与质量管理体系的建立，目前，在美国、日本及其它一些或地区，只要能够通过验证被证明如同蒸馏法一样有效且可靠，某些纯化技术（如终端超滤和反渗透技术）可以用于注射用水的生产。不过，由于反渗透法和超滤法制备的注射用水的工艺属于常温膜过滤法，其微生物繁殖的抑制作用不如蒸馏法制备的高温注射用水，企业必须做大量的维护工作并关注其微生物污染的风险。

2016年3月15-16日，在法国斯特拉斯堡举行的百五十四次会议期间，欧洲药典委员会采用了对于注射用水的专项的一个修订（0169），该修订允许采用相当于蒸馏的纯化工艺，如反渗透法、再加上适当的技术等生产注射用水。修订版专项还指出，采用非蒸馏技术生产注射用水要求在实施前通知该制造商的监管部门。该专项的修订是与利益相关者进行广泛协商的结果，它是基于欧洲药品质量管理局在2010年3月进行的对使用非蒸馏技术生产注射用水数据收集的调研结果以及在2011年3月组织的一个针对“注射用水-膜系统的潜在生产用途”的欧洲药品质量管理局专家组的调研结果。允许采用蒸馏或采用经证明与蒸馏法相当或高于蒸馏的纯化工艺、以及分别在蒸馏或反渗透后进行超滤生产注射用水的技术变革，拉近了欧洲药典与美国药典、日本药典之间的距离。

任何用于生产注射用水的非蒸馏技术应该在质量上等同于通过蒸馏法生产注射用水，此处质量上的等同不仅仅是指符合同一个质量标准，而是要考虑到该生产方法的稳定性。为此，正在修订中的欧盟GMP指南附录1“无菌药品生产”将涵盖关于注射用水生产方法的新指南。为了保证当修订后的注射用水专项在生效时有必要的指南可用，欧洲药品管理局的GMP/GMDP检查员工作组的Q&A文件也即将完成。修订版的注射用水专项（0169）将于欧洲药典的补充内容9.1中出版，并在2017年4月生效。GMP纯化水设备，

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