【合肥纯水设备】

热原/内毒素的处理方法主要包括灭活法与分离法两大类。灭活法主要包括干热灭菌法、酸处理、碱处理、氧化剂处理和烷化剂处理等，例如采用干热灭菌柜（图1.5）在250℃ 30min以上可以焚化细菌内毒素，或CIP工作站采用2%碱液循环清洗去除制药配液系统中的细菌内毒素等；分离法主要包含吸附法、膜分离法和蒸馏法等，例如，制备纯化水时控制细菌内毒素的方法主要包括活性炭吸附、超滤、反渗透与蒸馏等工艺，而在注射用水的制备过程中，吸附法、膜分离法和蒸馏法现已被成熟应用于去除原水中的细菌内毒素。

    （1）吸附法  吸附法可以有效地去除热原，常用的吸附材料有活性炭、阴离子交换树脂、硫酸钡、石棉等。美国药典收载了活性炭、大分子阴离子交换树脂去除热原的方法，在纯化水制备工艺中，活性炭吸附是去除热原常采用的方法，它通常要与薄膜过滤器联合使用，以防止活性炭进入下道工序；若原水中细菌内毒素污染程度较低时，使用大分子阴离子交换树脂去除热原的方法比较适用。

    （2）膜分离法  超滤、微孔膜过滤和反渗透均属于膜分离技术，它们之间各有分工，但并不存在明显的界限，超滤膜孔径大的一端与微孔滤膜相重叠，南通纯水设备孔径小的一端与反渗透相重叠。美国药典与日本药典将反渗透与超滤结合的方法作为注射用水的法定生产方法，同时，欧盟药典已通过决议允许膜过滤法应用于注射用水的制备，并将于2017年4月开始正式实施，意味着膜分离技术在去除热原方面的成熟。反渗透、超滤、微孔膜过滤有其相似之处，它们都是在压差的驱动下，利用膜的特定性能将水中离子、分子、胶体、热原、微生物等微粒分离，但它们分离的机理及对象有所不同。

    反渗透膜的孔径小，按其阻滞污染物（包括热原）的分子量大小计，一般在100～200之间。由于热原的分子量在50000以上，其直径大小一般在1～50μm之间，因此能被有效去除。反渗透膜只允许1nm以下的无机离子为其主要分离对象，故有良好的除盐作用，而超滤、微孔膜过滤并无除盐性能。

    微孔膜过滤有某种去除热原的功效，它利用筛分、静电吸附和架桥原理拦截直径比较大的那一部分热原物质，应当指出，这种去除是很不完全的，直径比较小的热原物质会通过0.22μm的微孔滤膜，微小的热原可以透过0.025μm的滤膜，小的热原体甚至可以穿透所有的微孔滤膜。由于热原分子量越大，致热作用就越强，因此利用微孔滤膜进行除菌过滤时，客观上可能会起到某些截留热原的积极作用，但它不能作为去除热原的可靠方法而单独使用，因此，企业需要在生产过程中控制细菌内毒素指标符合药典的限定要求。

    从非匀质超滤膜电子扫描图可以看到，超滤的过滤介质具有类似筛网的结构，而过滤仅发生在滤膜的表面。与反渗透不同，超滤主要靠机械法分离内毒素，超滤过程同时发生三种情况：分离物被吸附滞留、被阻塞或被截留在膜的表面并实现筛分。超滤膜的孔径大致在0.005～1μm之间，细菌的大小在0.2～800μm之间，因此用超滤膜可去除细菌。然而，对人体致热原效应的热原分子量为80万～100万，自然存在的热原群体是一个混合体，常州纯水设备小的一端仅为1～3μm，因此，用以截留热原的超滤膜的分子量级需达到1万～8万方能有效去除热原。超滤与微孔过滤的方式不同，微孔膜过滤为静态过滤，将溶液搅拌，以消除浓差极化层，超滤则为动态过滤，滤膜表面不断受到流动溶液的冲刷，故不易形成浓差极化层。

    （3）蒸馏法  由于细菌内毒素不具有挥发性，蒸馏法一直是制备注射用水有效、与普及的方法，蒸馏是采用气液相变法和物理分离法的原理对原料水进行化学和微生物纯化的工艺过程，通过蒸馏法至少能减少原料水中2-3个log级别的内毒素含量，设计的蒸馏水机可以达到3-4个log级别的内毒素去除能力。